對于口服液瓶制劑生產(chǎn)設備中存在的問(wèn)題探討-滄州?？邓幱冒b

  在當前制藥行業(yè)的口服液制劑項目中，對其設備與工藝的配備是眾說(shuō)紛紜，各執己見(jiàn)。根據GMP和《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范實(shí)施指南》對口服液制劑列入非無(wú)菌藥品類(lèi)規定，其最高潔凈級別也只有10萬(wàn)級。就當今口服液制劑項目的工藝與設備配置存在問(wèn)題來(lái)看，有些項目在配置隧道烘箱內潔凈空氣時(shí)，仍選配有100級層流；有些單位在配置隧道烘箱的（滅菌）干燥控制時(shí)，仍按抗生素瓶去熱原的配置，即“350℃持續5min”；有些設備在配置口服液瓶的洗瓶機時(shí)，仍按抗生素瓶要求（一超+三水三氣）或在循環(huán)水系統仍用0.22μm過(guò)濾。這些配置是否有此必要？筆者認為，在符合GMP的同時(shí)，也要符合藥品生產(chǎn)工藝的實(shí)際，更要考慮到其經(jīng)濟性和合理性。

1、口服液制劑的工藝要求

在《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范實(shí)施指南》中明確規定：口服液因藥物性能不同，其制劑工藝及生產(chǎn)環(huán)境的潔凈級別也不同。非最終滅菌口服液體藥品的暴露工序潔凈度為10萬(wàn)級，最終滅菌口服液體藥品的暴露工序潔凈度為30萬(wàn)級。然而，非最終滅菌口服液體藥品與最終滅菌口服液體藥品的工藝區別之一，就是灌軋工藝后的滅菌過(guò)程。

在口服液制劑工藝要求下，其設備配置可有洗瓶機、隧道烘箱、灌軋機、鋁蓋消毒柜以及雙扉滅菌柜等。其中：對洗瓶機來(lái)說(shuō)，主要考慮到不溶性微粒的控制；對隧道烘箱來(lái)說(shuō)，主要考慮到熱分布試驗和風(fēng)口過(guò)濾效果；對灌軋機來(lái)說(shuō)，主要考慮到灌裝精度和軋蓋效果；對雙扉滅菌柜來(lái)說(shuō)，主要考慮到熱分布和熱穿透試驗。

但是，口服液制劑生產(chǎn)工藝和設備合理配置的前題是非無(wú)菌藥品類(lèi)生產(chǎn)，其最高潔凈級別也只有10萬(wàn)級。通常用于暴露工序潔凈度為30萬(wàn)級。我們只有以此前題為出發(fā)點(diǎn)，才能合理有效地把設備與工藝結合起來(lái)。

2、口服液制劑生產(chǎn)設備概要

口服液制劑生產(chǎn)線(xiàn)主要設備的來(lái)源有二類(lèi)：一類(lèi)是從抗生素瓶粉針生產(chǎn)線(xiàn)設備演變而來(lái)，只是把分裝頭改為液體蠕動(dòng)泵和去消蓋膠塞工位而已，同時(shí)把軋蓋部分與灌裝合而為一；另一類(lèi)是借鑒安瓿洗烘灌封聯(lián)動(dòng)機組及糖漿劑設備演變而來(lái)，只是把拉絲封口改為軋蓋機構或借鑒糖漿劑設備中灌裝機而已，同時(shí)增加了軋蓋部分。這二類(lèi)設備的套用時(shí)，根據口服液直口瓶的特點(diǎn)和工藝要求，改進(jìn)了洗瓶機部分。其中：(1)從抗生素瓶粉針生產(chǎn)線(xiàn)演變而來(lái)的口服液制劑生產(chǎn)線(xiàn)，其特點(diǎn)是使用維修方便、運行穩定可靠、機構簡(jiǎn)單實(shí)用、使用壽命長(cháng)和單機聯(lián)線(xiàn)皆宜。主要組成由回轉式清洗機、隧道式滅菌干燥機和回轉式口服液灌軋機等組成；(2)從安瓿洗烘灌封聯(lián)動(dòng)機組及糖漿劑設備演變而來(lái)的口服液制劑生產(chǎn)線(xiàn)，其特點(diǎn)是自動(dòng)化程度較高、運行穩定可靠和生產(chǎn)效率高。主要組成由立式超聲波清洗機、遠紅外滅菌干燥機、口服液灌軋機等組成。

3、對口服液制劑生產(chǎn)設備存在問(wèn)題的探討

根據筆者的調研和考察，在口服液制劑設備的配置上眾說(shuō)紛紜，根據“口服液制劑生產(chǎn)工藝和設備合理配置的前題是處非無(wú)菌藥品類(lèi)生產(chǎn)，其最高潔凈級別也只有10萬(wàn)級。通常用于暴露工序潔凈度為30萬(wàn)級。”結合目前設備實(shí)際情況和操作使用的弊端，對口服液制劑生產(chǎn)設備配置所存在問(wèn)題大致歸納如下：
(1)在配置滅菌干燥機箱內潔凈空氣制備時(shí)，仍選配100級層流；(2)在配置滅菌干燥機箱的滅菌干燥控制時(shí)，仍按抗生素瓶去熱原配置“350℃持續5min”或其它控制；(3)在配置口服液瓶的洗瓶機時(shí)，仍按西林瓶要求（一超+三水三氣）或在循環(huán)水系統上仍用0.22μm過(guò)濾。
試問(wèn)，以上設備是否有必要如此高的配置？筆者感到只要既符合GMP要求和藥品生產(chǎn)工藝的實(shí)際，又要考慮到經(jīng)濟性和合理性。這樣，對口服液制劑主要設備的配置就應降一個(gè)級別，使其更符合口服液制劑生產(chǎn)工藝的實(shí)際要求。
3.1、口服液瓶的洗瓶機所存在的問(wèn)題
口服液瓶的洗瓶機，它使清洗后的口服液瓶澄明度和不溶性微粒符合相應標準?？诜浩康南雌繖C主要形式有回轉氣水噴射式（三水三氣）和超聲波回轉氣水噴射式（一超+三水三氣）二種。關(guān)于口服液瓶洗瓶機的有些問(wèn)題提出探討：
(1)基于常用的口服液瓶已有國家標準，即“管制口服液瓶”（A型和C型）（YY0056-91）。同時(shí)，用管制法制得口服液瓶在出廠(chǎng)時(shí)已較潔凈。所以，延用過(guò)去較難清洗模制西林瓶一套
（一超+三水三氣）方法似乎有些浪費。當時(shí)（一超+三水三氣）的西林瓶清洗法是根據模制抗生素瓶的實(shí)際所研制的，而現在有的軌道式抗生素瓶洗瓶機也只用（一超+四工位水氣）方法，其四工位水氣即二水二氣，用此法清洗后的抗生素瓶經(jīng)驗證均達到1萬(wàn)級潔凈度和粉針工藝的相應指標。何況口服液瓶清洗的指標遠比粉針劑中抗生素瓶瓶清洗的指標低，故從節約水、提高生產(chǎn)率角度出發(fā)，筆者認為口服液瓶洗瓶機只需（一超+二水二氣）清洗法已足夠。故藥機生產(chǎn)廠(chǎng)應結合口服液制劑實(shí)際工藝要求出發(fā)，研制（一超+二水二氣）的口服液瓶洗瓶機，。
(2)有些口服液瓶洗瓶機仍按抗生素瓶要求，在循環(huán)水系統仍用0.22μm過(guò)濾配置。這樣配置浪費過(guò)濾器，由于抗生素瓶要求循環(huán)水系統中有注射用水及洗后瓶需100級層流保護，而口服液的配制是用純化水，其配液系統常用0.45μm的過(guò)濾，同時(shí)口服液制劑最高暴露工序潔凈度只有10萬(wàn)級。故從配置和工藝匹配以及節省運行費用出發(fā)，只要配0.45μm過(guò)濾器作循環(huán)即可。
筆者認為設備的配置應根據生產(chǎn)工藝實(shí)際要求出發(fā)，通過(guò)設備性能驗證和生產(chǎn)實(shí)踐檢驗，確定口服液瓶的洗瓶機的配置。以求節約能源和減少運行費用，更經(jīng)濟更合理的配置。
3.2、隧道式(消毒)滅菌干燥機所存在的問(wèn)題探討
隧道式滅菌干燥機又稱(chēng)口服液瓶干熱(消毒)滅菌烘箱，它是對口服液瓶進(jìn)行干燥及殺滅細菌。該類(lèi)隧道式有二種，一種是熱空氣循環(huán)，另一種是遠紅外熱輻射；前者利用干熱高溫空氣經(jīng)傳熱完成干燥和(消毒)滅菌要求，后者利用吸收熱輻射實(shí)現干燥和(消毒)滅菌要求，其各具特點(diǎn)。關(guān)于口服液瓶隧道式滅菌干燥機的有些問(wèn)題提出探討：
(1)根據GMP和《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范實(shí)施指南》對口服液制劑列入非無(wú)菌藥品類(lèi)，對其生產(chǎn)環(huán)境要求是：非最終滅菌口服液體藥品的暴露工序潔凈度為10萬(wàn)級，最終滅菌口服液體藥品的暴露工序潔凈度為30萬(wàn)級。然而，國內許多藥機廠(chǎng)在配置口服液瓶隧道式滅菌干燥機時(shí)仍設有100級高效層流，這樣設置增加了運行費用，并無(wú)此必要。因為設計工藝布局時(shí)，對非最終滅菌口服液體藥品從洗瓶段至灌軋段均列為10萬(wàn)級，隧道式殺菌干燥機采集的風(fēng)管進(jìn)風(fēng)已達10萬(wàn)級，故能滿(mǎn)足工藝要求。所以在設備配置上，筆者認為對最終滅菌口服液體藥品在定購隧道式滅菌干燥機就不設高效過(guò)濾器，直接進(jìn)潔凈室內風(fēng)；對非最終滅菌口服液體藥品在定購隧道式滅菌干燥機就不設高效過(guò)濾器或只設亞高效過(guò)濾器。
(2)關(guān)于口服液瓶滅菌干燥的工藝控制。由于口服液瓶只需滅菌干燥，不需去熱原。所以是否有必要套用抗生素瓶去熱原的滅菌干燥溫度時(shí)間為350℃持續5min？或套用安瓿去熱原的滅菌干燥溫度時(shí)間為300℃持續4min？這一關(guān)系到配置設備符合GMP和生產(chǎn)工藝實(shí)際要求的同時(shí)，還要考慮經(jīng)濟性和合理性。根據大都口服液制劑生產(chǎn)的經(jīng)驗，一般認為口服液瓶(消毒)滅菌干燥的溫度時(shí)間為250℃持續5min即可。
筆者認為，現在對此類(lèi)設備還命名為隧道式滅菌干燥機是不妥的，該工段只是對口服液瓶消毒，故筆者認為此類(lèi)設備還命名為隧道式消毒干燥機為妥。因此，使用企業(yè)應根據生產(chǎn)工藝實(shí)際要求出發(fā)，通過(guò)生產(chǎn)實(shí)踐分析檢驗和生物測定，確定符合口服液制劑質(zhì)量標準，確定隧道式滅菌干燥機是否需過(guò)濾器和過(guò)濾器的級別。同時(shí)，確定隧道式滅菌干燥機的滅菌干燥的溫度時(shí)間。有利于節約能源和減少運行費用，更經(jīng)濟更合理的配置。
3.3、口服液灌軋機所存在的問(wèn)題探討
口服液灌軋機是對經(jīng)過(guò)濾檢驗合格后的藥液定量灌裝于口服液瓶后立即扣蓋軋邊，其質(zhì)量要求裝量準確，軋蓋嚴密不滲漏?？诜汗嘬垯C的機型來(lái)源主要有二類(lèi)：一類(lèi)是從抗生素瓶粉針?lè )盅b機演變而來(lái)，把分裝頭改為液體蠕動(dòng)泵和去蓋膠塞工位為軋蓋工位；另一類(lèi)是借鑒安瓿洗烘灌封聯(lián)動(dòng)機組及糖漿劑設備中灌封機演變而來(lái)，只是把安瓿灌封中拉絲封口改為軋蓋機構或套用糖漿劑回轉式灌封機而已。此外還有直線(xiàn)式灌封機或一類(lèi)二類(lèi)設備的組合。
基于口服液瓶和相應鋁蓋的種類(lèi)較多，故口服液灌軋機大致相對情況下也略有不同。常用的口服液瓶為“管制口服液瓶”（A型和C型）（YY0056-91）及相應的易撕拉鋁蓋，以此類(lèi)口服液瓶和易撕拉鋁蓋為常見(jiàn)。當然，還有螺口式口服液瓶及相應的鋁旋蓋。
口服液灌軋機主要功能部分是灌裝頭，灌裝頭的形式有蠕動(dòng)泵和容積式(玻璃、不銹鋼、陶瓷泵）。近年來(lái)，只是以陶瓷泵與蠕動(dòng)泵為多，但輸液管使用壽命短，調換成本相應較高。
當選用容積式口服液灌軋機應注意二點(diǎn)：一是料液桶是否能設計帶有清洗球的SIP系統，這需要使用方頓促藥機制造廠(chǎng)去完成。二是機器臺面應有積液翻邊結構，并有傾斜下水孔，同時(shí)臺面與下箱體應相應密封。
4、對最終滅菌口服液藥品工省去滅菌干燥機工序的探討

對大部分口服液劑產(chǎn)品來(lái)說(shuō)，皆以最終滅菌型為主，最終須經(jīng)水浴式蒸汽滅菌柜滅（殺）菌檢漏后才出廠(chǎng)。其中，由于口服液瓶子的干燥工序只是起殺菌和水分控制的作用，并不要控制干燥指標，因其后還經(jīng)液體灌裝。由此看來(lái)，可省去來(lái)菌干燥工序，只要控制好洗瓶后的澄明度和不溶性微粒能符合相應標準便可，同時(shí)在洗瓶機末端再增加“氣吹”工序控制含水量就可進(jìn)入灌裝工序。也由于口服液劑最終需經(jīng)水浴式蒸汽滅菌柜滅柜處理（這里是殺菌，而非去熱原滅菌），故筆者認為口服液瓶的干燥工序可省去。據悉，廣東有二家口服液生產(chǎn)廠(chǎng)家用“省去干燥工序”的方法生產(chǎn)口服液劑產(chǎn)品均能通過(guò)GMP驗收。生產(chǎn)實(shí)踐表明，此法能行。當然，此法有待于監督、藥廠(chǎng)QA等相應機構溝通和協(xié)調才能形成一個(gè)實(shí)用、節能和可靠的模式，才能真正應用于最終滅菌口服液藥品的生產(chǎn)。

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